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期待新药?用好现药?我国慢乙肝患者实现临床治愈的道路探索

发布时间:2016-12-13来源:乙肝新药TAF作者:金宝拉点击:

当前认为,HBsAg消失是慢乙肝治疗的理想终点,可提示达到了临床治愈(或称功能性治愈),然而在现有治疗条件下要达到HBsAg消失并不容易,特别是使用核苷(酸)类似物(NA)治疗时。根据我国2015年乙肝指南中对各种抗病毒药物的疗效的汇总,NA长期治疗时,HBeAg阳性患者的HBsAg清除率从1.3%(替比夫定治疗2年数据)到13%(替诺福韦治疗8年数据),HBeAg阴性患者的HBsAg清除率从0.5%%(替比夫定治疗2年数据)到5%(阿德福韦治疗5年数据)。如何才能提高HBsAg清除率成为慢乙肝临床和基础研究的一大热点和难点。

期待新药

        一种途径是研发新药,例如不久前刚刚获得美国FDA批准的TAF,与现有NA一样也是HBV聚合酶抑制剂,只抑制病毒而不能彻底清除病毒,在HBsAg清除方面并没有特殊的优势。不过TAF相对于富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)而言,血浆稳定性和靶器官分布都有所提高,从而可以以后者1/10的剂量达到相似的抗病毒作用,故而能大幅减低TDF的肾脏毒性和对骨磷代谢的影响。

针对乙肝生活周期其他靶点的新药以及免疫调节治疗等都是当前乙肝治疗研究的热点,给大家带来了很多希望。不过要注意的是,这些新药距离真正进入临床发挥作用,道路还很漫长。例如之前被大家寄予厚望的RNA干扰药物,ARC-520,其在慢乙肝患者中进行的多中心、双盲、安慰剂对照、多剂量比对的临床研究(Heparc-2004研究)在2016年11月8日被美国FDA暂停,原因可能与大剂量药物导致非人类灵长类动物死亡有关。

用好现药

在新药尚未获得成功前,临床医生们并没有一味等待或墨守成规,而是积极探索和开发更好的治疗策略。在这方面,NEW-SWITCH研究做出了很好的一个示范。

NEW-SWITCH研究一项是随机、多中心、开放标签的研究,也是首个以“临床治愈”(HBsAg转阴)为主要终点而设计的研究。包括本次结果报告在内,该研究的几次预设分析结果都以口头报告形式在欧洲肝脏研究学会年会、亚太肝脏研究学会年会等国际权威学术会议上报告,得到了全球肝病医生的广泛关注和认同。

该研究纳入了305例既往接受NA治疗1~3年、达到部分应答(HBV DNA<200 IU/mL,HBeAg转阴)的HBeAg阳性慢乙肝患者,按1∶1随机分为两组,均继续使用NA治疗12周并同时应用PEG-IFNα治疗,不同的是一组PEG-IFNα疗程为48周,另一组PEG-IFNα疗程为96周,治疗完成后随访48周。主要终点为治疗结束时(EOT)的HBsAg清除率。试验设计见图1。

图1. 试验设计


之前治疗48周时的中期分析结果显示,整体患者人群中,48周时的HBsAg清除率为13.2%,HBsAg血清学转换率为12.2%。进一步分析显示,在基线HBsAg<1500 IU/mL的患者中,HBsAg清除率达到了25.4%(35/138),与基线HBsAg≥1500 IU/mL的患者相比(3%,5/165),差异有统计学意义,P<0.0001。治疗24周时HBsAg<200 IU/mL的患者的HBsAg清除率达40.4%(40/99),显著高于治疗24周时HBsAg仍高于200 IU/mL的患者(0,0/187),P<0.0001。

本次会议上报告的是两组均完成48周随访后的最终结果。结果显示,延长PEG-IFNα疗程能略微提高EOT时以及随访结束时的应答率,96周组和48周组的HBsAg清除率分别为20.7% vs. 14.4%(EOT)和15.3% vs. 9.8%(随访结束时),但差异均无统计学意义(图2)。在两组EOT时达到HBsAg清除的患者中,分别有63.6%(48周组)和64.5%(96周组)在随访时仍维持HBsAg清除,提示了应答的持续性(图3)。研究的安全性与既往研究相似。

图2. 治疗结束时的HBsAg清除率


图3. 随访中HBsAg消失的维持性


这充分说明,NA治疗的患者通过转换为PEG-IFNα治疗,也可以获得持续的HBsAg消失,实现临床治愈。另外,基线时和治疗24周时的HBsAg定量水平有助于预测48周时的疗效。这为我们尽可能实现临床治愈提供了一个新的策略可能。

总结

因此,我们一方面满怀信心地期待新药的上市,但另一方面,也是更重要的是,我们应该利用好现有已上市的药物,研发更新、更好的治疗策略,同样能够大幅提高临床治疗效果。不过需要注意的是,临床治愈虽然是治疗的理想目标,也的确有越来越多的患者有希望达到这个目标,但我们不宜因此而要求每一名患者都必须达到HBsAg清除,目前还是应该在有条件的优势患者中积极寻求这一目标。




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